Resultaat van de maand: Herman Silljé

PLN-cardiomyopathie is een ernstige genetische hartspierziekte waar momenteel geen gerichte behandeling voor is. Behalve een ICD, standaard hartfalenmedicatie of zelfs een harttransplantatie zijn de mogelijkheden die een arts de patiënt kan bieden gering. Herman Silljé en zijn team hebben in een muismodel een eiwit ontdekt dat de ziekte flink uitstelt. Dit biedt nieuwe aanknopingspunten en hij verwacht dat hiermee de ontwikkeling van doelgerichte therapieën tegen deze aandoening een stap dichterbij is.

Zijn dit de resultaten die jullie van tevoren hadden verwacht?
“Ja en nee. Het dogma heerste dat het gemuteerde PLN-eiwit de werking van de interne calciumpomp van hartcellen verslechtert. Dit wilden wij herstellen met een ander eiwit, genaamd DWORF, dat calciumtransport in de cel bevordert. In muizen die drager zijn gemaakt van de mutatie en ook hartfalen ontwikkelen bleek dit te helpen, ze leefden tot wel 2,5 keer langer. Maar, dit bleek niet te komen door veranderingen in de activiteit van de calciumpomp. In plaats daarvan zagen we dat het samenklonteren van het PLN-eiwit in de hartspiercel, wat we ook bij patiënten zien, sterk verminderd was door DWORF. De eerste auteur, Nienke Stege, toonde aan dat deze samenklontering eigenlijk het in elkaar klappen van het opslagnetwerk voor calcium betreft. Hierdoor sterven de hartspiercellen en ontstaat er littekenweefsel in het hart, wat ernstige hartritmestoornissen en hartfalen kan veroorzaken. Daarom is het van belang dat we therapieën ontwikkelen, die gericht zijn tegen het voorkomen of herstellen van dit misvormde opslagnetwerk. In muizen kunnen we dit al en we hebben goede hoop dat dit in het komende decennium ook klinisch toepasbaar wordt.”

Wat heb je hier zelf van geleerd?
“Dit laat zien dat je altijd kritisch naar onderzoek moet blijven kijken. Daarnaast moet je open staan voor verrassingen, vooral als de resultaten niet helemaal zijn zoals je had verwacht. Bij ons was de uitkomst wel in lijn met de verwachting, maar het achterliggende mechanisme bleek iets anders te zijn. Soms word je eerst op het verkeerde been gezet en blijkt de biologie toch complexer dan gedacht. Je moet dan op een andere manier naar de beschikbare data kijken, aannames heroverwegen en opnieuw proberen te begrijpen wat er aan de hand is.”

Wat inspireert jou voor dit onderzoek?
“Het blijft bijzonder dat één foutje in het DNA zulke enorme gevolgen heeft. Ik wil onderzoeken waarom het gemuteerde PLN-eiwit zich zo afwijkend gedraagt. De mutatie is zo’n 600 tot 800 jaar geleden ontstaan in Friesland. Hier in het noorden van het land lopen dan ook relatief veel mensen met deze mutatie rond. Voor dragers is dat als het ware een tikkende tijdbom, ze weten niet wanneer en hoe de ziekte tot uiting komt. Het kan op je 20e zijn, maar ook pas op je 50e. Ik wil graag iets voor deze mensen betekenen.”

Dit zijn resultaten van de afgelopen maand op chronologische volgorde. We hopen dat het je inspireert of dat het op een andere manier nuttig is voor jou.

• Pieter Vader (UMCU) heeft een methode onderzocht om hartfalen regeneratief te behandelen. Ze hebben het bij muizen voor elkaar gekregen om kleine vetbolletjes met mRNA in bepaalde hartspiercellen (iPSC-CMs) mRNA af te geven.
• Herman Silljé (PREDICT2) en zijn team hebben in een muismodel een eiwit ontdekt dat uiting van PLN-cardiomyopathie, een erfelijke genetische hartspierziekte, flink uitstelt. Dit biedt nieuwe aanknopingspunten en brengt de ontwikkeling van doelgerichte therapieën tegen deze aandoening een stap dichterbij.
• Sean Jurgens (Amsterdam UMC) heeft aangetoond dat een genetische variant in het HRC-gen toch geen belangrijke voorspeller is van ernstige ritmestoornissen in cardiomyopathie. In een eerdere paper met een relatief kleine patiëntengroep werd dit wel gevonden.